Bristol-Myers Squibb annuncia i primi risultati di fase III di un inibitore del checkpoint immunitario

30/set/2014 10.45.43 Francy Antonioli Contatta l'autore

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29 settembre 2014 – Bristol-Myers Squibb ha annunciato oggi i risultati positivi di CheckMate -037, uno studio aperto, randomizzato, di fase III su nivolumab, un inibitore sperimentale del checkpoint immunitario PD-1, vs chemioterapia di scelta del medico (ICC Investigator’s choice chemotherapy) in pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati con ipilimumab. In base a un’analisi ad interim programmata dell’endpoint co-primario, il tasso di risposta obiettiva (ORR) in pazienti con almeno sei mesi di follow-up era pari al 32% (IC 95% = 24,41) nel braccio con nivolumab (n = 120). Il braccio di controllo con ICC (n = 47) ha mostrato un ORR dell’11% (IC 95% = 4,23). Nei pazienti trattati con nivolumab, la maggior parte delle risposte (95%) era ancora osservabile e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta. L’ORR era basata sui criteri RECIST valutati da un comitato indipendente di revisione (IRC). Questi dati sono stati evidenziati oggi nella conferenza stampa del Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) a Madrid e saranno presentati durante una sessione orale del Congresso di questo pomeriggio alle 16.00 (Abstract #LBA3_PR).
“Questi dati sono importanti poiché segnano la prima presentazione dei risultati di uno studio randomizzato di fase III per la classe degli inibitori del checkpoint immunitario PD-1”, ha affermato Jeffrey S. Weber, MD, PhD, direttore del Donald A. Adam Comprehensive Melanoma Research Center al Moffitt Cancer Center. “Inoltre, il tasso di risposta e la durata della risposta in pazienti trattati con nivolumab sono coerenti con i risultati di uno studio iniziale di fase I in pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati (Studio -003)”.
I dati di sicurezza sono stati registrati per tutti i pazienti trattati nei bracci con nivolumab (n = 268) e con ICC (n = 102). La maggior parte degli eventi avversi (AEs) correlati al trattamento con nivolumab erano di grado 1/2 e gestiti utilizzando gli algoritmi di trattamento raccomandati. Gli eventi avversi di grado 3/4, correlati al farmaco, sono stati riportati nel 9% e 31% dei pazienti trattati rispettivamente con nivolumab e ICC. Eventi avversi gravi di grado 3/4, correlati al farmaco, sono stati registrati nel 5% e 9% dei pazienti trattati rispettivamente con nivolumab e ICC e non è stato osservato nessun caso di polmonite (malattia infiammatoria polmonare) di grado 3/4 con nivolumab. Interruzioni del trattamento per eventi avversi di ogni grado, correlati al farmaco, sono state decise nel 2% dei pazienti trattati con nivolumab e nell’8% dei pazienti trattati con ICC. Non sono stati osservati decessi legati a tossicità del farmaco in studio.
“CheckMate -037 è il secondo studio di fase III su nivolumab nel melanoma avanzato che mostra risultati positivi” ha affermato Michael Giordano, senior vice president, Head of Development, Oncology. “All’inizio dell’anno abbiamo bloccato uno studio di fase III in pazienti con melanoma avanzato BRAF 'wild-type' non precedentemente trattati per evidenza di una sopravvivenza globale superiore nei pazienti trattati con nivolumab. Questi risultati confermano la nostra convinzione sulle potenzialità dell’immuno-oncologia e il nostro ampio programma di sviluppo continua a valutare nivolumab nelle varie linee di trattamento del melanoma avanzato, sia in monoterapia che come parte di un regime di combinazione”.
A giugno, Bristol-Myers Squibb ha annunciato che uno studio randomizzato, comparativo, in cieco, di fase III, che valutava nivolumab vs dacarbazina in pazienti con melanoma avanzato BRAF 'wild-type' non precedentemente trattati (CheckMate -066), è stato interrotto anticipatamente perché un’analisi condotta dal Comitato indipendente di sorveglianza dei dati (Independent Data Monitoring Committee) ha mostrato evidenza di una sopravvivenza globale superiore nei pazienti trattati con nivolumab, rispetto al braccio di controllo. L’azienda sta lavorando con i ricercatori sulla prossima presentazione e pubblicazione dei risultati di CheckMate -066.

CheckMate 037
CheckMate -037 è uno studio aperto, randomizzato, di fase III (n = 370), che ha valutato l’ORR nel braccio trattato con nivolumab e comparato la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti trattati con nivolumab rispetto a quelli trattati con ICC. I pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati 2:1 a ricevere nivolumab alla dose di 3 mg/kg in infusione endovenosa ogni due settimane (n = 268) o ICC (dacarbazina alla dose di 1000 mg/m² ogni tre settimane oppure 900 mg carboplatino e 175 mg/m² paclitaxel ogni tre settimane; n = 102), fino a progressione o tossicità inaccettabile. I pazienti sono stati classificati in base all’espressione del ligando di PD-1, allo stato BRAF ('wild-type' o mutato) e alla migliore risposta al precedente trattamento con ipilimumab. Endpoint co-primari dello studio sono ORR e OS. La risposta, misurata attraverso i criteri RECIST standard, è stata valutata 9 settimane dopo la randomizzazione, ogni sei settimane per i primi 12 mesi e, in seguito, ogni 12 settimane. Un’analisi ad interim della OS non è stata condotta al momento dell’analisi di ORR.

Nivolumab
Le cellule tumorali possono servirsi di vie ‘regolatorie’ del segnale intracellulare, come quelle di ‘checkpoint’, per nascondersi dal sistema immunitario e proteggere il tumore dall’attacco immunitario. Nivolumab è un inibitore sperimentale del ‘checkpoint’ immunitario PD-1 (programmed death-1), completamente umano, che si lega al recettore di ‘checkpoint’ PD-1 espresso sulle cellule T attivate.
Bristol-Myers Squibb ha un ampio programma di sviluppo globale per testare nivolumab in molti tipi di tumore con più di 35 studi - in monoterapia o in combinazione con altre terapie - nei quali sono coinvolti più di 7.000 pazienti arruolati in tutto il mondo. Tra questi vi sono molti studi potenzialmente registrativi nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), nel melanoma, nel carcinoma renale (RCC), nel tumore testa-collo, nel glioblastoma e nel linfoma non-Hodgkin.
Nel 2013, l’FDA ha concesso la procedura di ‘Fast Track’ per nivolumab nel NSCLC, nel melanoma e nel carcinoma renale. Ad aprile 2014, l’azienda ha iniziato, con l’FDA, la procedura di sottomissione (rolling submission) di nivolumab in terza linea nel NSCLC a cellule squamose pretrattato e si attende il suo completamento entro la fine dell’anno.
A maggio 2014, l’FDA ha concesso a nivolumab la ‘Breakthrough Therapy Designation’ per il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin dopo fallimento del trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab.
Il 4 luglio, Ono Pharmaceutical Co. ha annunciato che nivolumab ha ricevuto l’approvazione per la produzione e commercializzazione in Giappone per il trattamento dei pazienti con melanoma non operabile, rendendo nivolumab il primo inibitore del checkpoint immunitario PD-1 a ricevere l’approvazione regolatoria in tutto il mondo. Il 26 settembre, Bristol-Myers Squibb ha annunciato che la FDA ha accettato la priorità di revisione per la ‘Biologic License Application’ (BLA) nel melanoma avanzato precedentemente trattato e la data finale della decisione di ‘Prescription Drug User Fee Act’ (PDUFA) è attesa per il 30 marzo 2015. La FDA ha anche garantito a nivolumab lo stato di ‘Breakthrough Therapy’ per questa indicazione.
Nell'ambito dell'Unione Europea, la European Medicines Agency (EMA) ha convalidato la revisione del ‘Marketing Authorization Application’ (MAA) per nivolumab nel melanoma avanzato. Questa procedura ha anche garantito la valutazione accelerata da parte del ‘Committee for Medicinal Products for Human Use’ (CHMP) dell'EMA.

Melanoma avanzato
Il melanoma è un tipo di tumore della pelle caratterizzato da una crescita incontrollata delle cellule che producono il pigmento (melanociti), localizzate nella cute. Il melanoma metastatico è la forma più letale della malattia e si manifesta quando il tumore si diffonde oltre la superficie della pelle ad altri organi, come linfonodi, polmoni, cervello e altre aree del corpo. L’incidenza di melanoma è in aumento, da almeno 30 anni. Nel 2012, nel mondo sono state stimate almeno 232.130 diagnosi di melanoma. Il melanoma è, nella maggior parte dei casi, curabile se trattato negli stadi iniziali. Tuttavia, in stadio avanzato, il tasso medio di sopravvivenza è storicamente di appena sei mesi, con un tasso di mortalità a un anno del 75%, rendendo questo tumore una delle forme di cancro più aggressive.
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